20120616

Obat Pelumpuh Otot

KONSEP DASAR

Penting untuk diketahui bahwa relaksasi otot tidak dapat memastikan terjadinya ketidaksadaran, amnesia atau analgesi

Muscle relaxant depol bekerja sebagai acethylcholin (Ach) reseptor agonist, sedangkan non depol bekerja competitive antagonist.

Karena pelumpuh otot depol tidak dimetabolisme oleh acethylcholinesterase, mereka difus menjauhi neuromuscular junction dan terhidrolisa didalam plasma dan hepar oleh enzim lain, pseudocholinesterase (nonspesifik cholinesterase, plasma cholinesterase) selain Mivacurium, non depol tidak signifikan termetabolisme baik oleh asetilkolinesterase atau pseudocholinesterase. Reverse dari obat tergantung dari redistribusi, gradual metabolisme, dan eksresi dari relaxant, atau pemakaian reverse yang spesifik yang menginhibit aktivitas enzim asetilkolinesterase.

Pelumpuh otot memiliki efek paralitik menyerupai Ach. Sebagai contoh succinylcholin memiliki 2 buah molekul Ach.

Dibandingkan dengan pasien yang memiliki level enzyme yang rendah atau enzyme atypical heterozygous dimana memiliki masa blockade 2 sampai 3 kali, pasien dengan enzyme atipikal homozygous memiliki blockade yang sangat lama (4-6 jam) setelah  pemberian suksinil kolin.

Suksinil kolin merupakan kontraindikasi pada pemberian rutin kepada anak dan remaja karena risiko dari hiperkalemia, rhabdomyolisis, dan cardiac arrest pada anak tanpa diagnosa myopati.

Pemberian suksinil kolin memberikan kenaikan kalium 0,5 mEq/L.Peningkatan kalium yang dapat membahayakan nyawa pada pasien dengan luka baker, trauma massif, gangguan neurologist, dan kondisi-kondisi lain.

Semakin poten pelumpuh otot nondepol, semakin lama onsetnya.

Doxacurium, pancuronium, vecuronium, dan pipecuronium sebagian dieksresi pada ginjal, dan lama kerjanya semakin lama pada pasien dengan gagal ginjal.

Sirosis hepatic dan kronik renal failure , membutuhkan besarnya dosis initial tapi lebih kecil dosis maintenance.
atracurium dan cisatracurium terdegradasi pada plasma pada pH fisiologis dan temperature dengan Hofman eliminasi.

Mivacurium, seperti suksinil kolin dimetabolisme oleh pseudokolinesterase. Hanya sedikit yang dimetabolisme oleh kolinesterase murni.

Hipertensi dan takikardi dapat terjadi pada pasien setelah pemberian pancuronium. Terjadi karena blockade vagal dan pelepasan katekolamindari akhir saraf adrenergic.

Pemberian jangka panjang vecuronium pada pasien di intensif care unit memberikan hasil blockade neuromuscular (sampai beberapa hari), kemungkinan karena akumulasi dari metabolit aktifnya, perubahan kliren obat, dan peningkatan polyneuropathy.

Rocuronium (0,9 – 1,2 mg/kg) memiliki onset yang hamper menyerupai suksinil kolin (60-90 s) bias digunakan untuk rapid sequence induksi

Relaksasi dari otot skelet dapat terjadi oleh anestesi dalam, regional blok, dan pelumpuh otot. 1942, Harold Griffith mempublikasikan  hasi dari ekstrak kurare ( racun panah Amerika Selatan) selama anesthesia. Setalah itu pelumpuh otot menjadi hal rutin. Tapi tidak menyebabkan anesthesia. Dengan kata lain pelumpuh otot tidak membuat tidak sadar, amnesia atau analgesia.

Transmisi neuromuskuler
Daerah antara motor neuron dan sel otot adalah neuromuscular junction, dimana dipisahkan oleh synaptic clap. Ketika terjadi potensiasi di ujung saraf, masuk ion kalsium melalui kalsium chanel voltage gated menuju sitoplasma sel, sehinggqa melepaskan acetylcholine (Ach). Molekul Ach ini berdifusi melewati sinaptik cleft untuk berikatan dengan reseptor nikotinik kolinergik pada motor end-plate. Setiap neuromuscular junction memiliki 5 juta reseptor inin, tapi hanya dibutuhkan 500.000 reseptor untuk kontraksi normal otot.
Setiap Ach reseptor memiliki 5 subunit protein, 2 subunit α, dan satu unit ß,δ,ε. Hanya 2 subunit α  yg mengikat Ach. Channel akan terbuka apabila Ach pada satu sisi. Berbeda dengan alfa, epsilon subunit terdapat pada otot fetus, menunjukan juga terdapat pada extrajunctional. Kation memasuki chanel reseptor Ach membuat end-plate potential. Membuat extraseluler terionisasi. Setelah endplate potential besar terdepolarisasi kuat maka sodium chanel akan terbuka. Menyebabkan terlepasnya kalsium kedalam reticulum sarkoplasma, yang menyebabkan berinteraksinya protein aktin dan myosin sehinggamenyebabkan kontraksi otot. Ach pun meningkat. Eaton lambert myastenic syndrome  dan myasthenia gravis.
Ach kemudian terhidrolisa menjadi asetat dan kolin oleh substrat enzyme spesifik asetilkolinesterase. Enzim ini menempel pada motor end plate membrane, sehingga menyebabkan endplate terepolarisasi  yang menyebabkan sodium channel dari membrane otot menutup juga. Kalsium keluar dari reticulum sarkoplasma, kemudian otot menjadi relax.

PERBEDAAN BLOKADE DEPOLARISASI DAN NONDEPOLARISASI
Pelumpuh otot terbagi menjadi 2, depolarisasi dan nondepolarisasi. Berbeda di cara kerja, respon terhadap stimulasi saraf, reverse blok.

Table 9–1. Depolarizing and Nondepolarizing Muscle Relaxants

Depolarizing
Nondepolarizing
Short-acting
Short-acting
  Succinylcholine
  Mivacurium

Intermediate-acting

  Atracurium

  Cisatracurium

  Vecuronium

  Rocuronium

Long-acting

  Doxacurium

  Pancuronium

  Pipecuronium

CARA KERJA
Depolarisasi pelumpuh otot menyerupai Ach yang menyebabkan potensial aksi dari otot. Berbeda dengan Ach, obat ini tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, konsentrasinya pun tidak cepat hilang dalam synaptic cleft sehinggamenyebabkan pemanjangan depolarisasi pada motor endplate.
Depolarisasi endplate yang terus menerus menyebabkan relaksasi otot karena membukanya lower gate di perijunctional sodium channel. Setelah eksitasi awal dan membuka, sodium channel menutup dan tidak bisa dibuka lagi sampai repolarisasi endplate. Endplate tidak dapat repolarisasi selama pelumpuh otot depolarisasi mengikat reseptor ach, disebut blok fase 1. setelah beberapa waktudapat menyebabkan perubahan ionic di reseptor ach, disebut blok fase 2, secara klinis mirip dengan pelumpuh otot nondepolarisasi.
 Pelumpuh otot Nondepolarisasi bekerja sebagai kompetitif antagonis. Seagi contoh pada kondisi dimana berhubungan dengan sedikit reseptor ach ( down regulasi pada myasthenia gravis) menunjukan resistensi pada relaksan yang depolarisasi sedang sensitivitas meningkan pada pelumpuh otot yang nondepolarisasi.

MEKANISME NONKLASIK DARI PELUMPUH OTOT
Beberapa obat dapat mengganggu fungsi dari reseptor ach contohnya zat inhalasi, local anestesi dan ketamin.  Obat yang dapat menyebabkan tertutrupnya channel adalah neostigmin, antibiotic, kokain dan  quinidin.

REVERSAL DARI PELUMPUH OTOT
Karena pelumpuh yang depolarisasi tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, dihidrolisa didalam plasma dan hati oleh enzim lain, pseudokolinesterase. Untungnya kerjanya cepat, karena tidak ada obat yang merupakan reversenya.

Gambar 9-2  A: Structure of the ACh receptor. Note the two subunits that actually bind ACh and the center channel.  
B: Binding of ACh to receptors on muscle end-plate causes channel opening and ion flux.


Kecuali mivacurium, pelumpuh otot nondepolarisasi tidak dimetabolisme oleh asetilkolin atau pseudoasetilkolinesterase.reverse tergantung distribusi, metabolisme, dan eksresi dari relaksan yang menghambat aktivitas enzim asetilkolinesterase.  Jadi tidak ada obat yang dapat mereverse blokade depolarisasi. Kenyataaanya, kolinesterse inhibitors dapat menyebabkan perpanjangan blokade depolarisasi.

RESPON TERHADAP STIMULASI SARAF PERIFER
Penggunaan stimulator saraf perifer untuk monitor fungsi neuromuskular. 4 pola dari stimulasi elektrik dengan supramaksimal square wave pulse :
1.     tetany : sustaines stimulus 50 -100 Hz, selama 5 detik
2.     Twich : denyut tunggal 0,2 ms lamanya
3.     Train of four : 4 denyutan selama 2 detik, masing-masing selama 0,2 ms
4.     Double burst stimulation (DBS) : 3 short (0,2 ms) frkuensi tinggi stimulasi dibahi oleh 20 ms interval dan diikuti 750ms berikutnya oleh 2 atau 3 impulse tambahan.
Kemampuan dari stimulus tetanik selama blockade partial nondepolarisasi meningkatkan respon disebut potensiasi posttetanik. Fenomena ini berhubungan dengan peningkatan mobilisasi Ach.


9-3. Schematic of the sodium channel. The sodium channel is a transmembrane protein that has two functional gates. Sodium ions pass only when both gates are open. Opening of the lower (inactivation) gate is time dependent, whereas the upper gate is voltage dependent. The channel therefore possesses three functional states. At rest the lower gate is open but the upper gate is closed (A). When the muscle membrane reaches threshold voltage depolarization, the upper gate opens and sodium can pass (B). Shortly after the upper gate opens the time-dependent lower gate closes (C). When the membrane repolarizes to its resting voltage the upper gate closes and the lower gate opens (A).


PELUMPUH OTOT DEPOLARISASI
Succinylcholine
Merupakan satu-satunya obat yang digunakan untuk sekarang ini. Disebut juga diacethylcholin atau suxamethonium, terdiri dari 2 buah molekul Ach.

Metabolisme dan Eksresi
Onset yang cepat (30-60 detik) dan durasi yang pendek (kurang dari 10 meit). Onset yang cepat berhubungan dengan sifat yang memiliki kelarutan dalam lemak rendah. Begitu suksinil kolin masuk kedalam sirkulasi, sebagian besar dimetabolisme oleh pseudocholinesterase menjadi suksinil monokolin. Proses ini sangat efisien sehingga hanya fraksi kecil saja yang mencapai neuromuskuler junction.  Durasi dari kerja obat akan diperlama ketika dosis besar atau metabolisme abnormal, yang terjadi pada hipotermi, level pseudocholinesterase rendah. Hipotermi menyebabkan penurunan dari hidrolisis, rendahnya level pseudocholinesterase dikarenakan kehamilan, penyakit hati, gagal ginjal dan menggunakan obat tertentu.yang dapat menurunkan kerjanya (2-20 menit).
Satu dari 50 pasien memiliki satu normal dan satu abnormal gene psuedocholinesterase, dilihat dari blok


Gambar 9-4. Chemical structures of neuromuscular blocking agents

yang rendah ( 20-30 menit). Bahkan lebih sedikit lagi ( 1 dari 3000) pasien memiliki 2 gen abnormal yang memproduksi enzim yang memiliki afinitas yang kecil terhadap suksinil kholin. Berbeda dengan dengan yang memiliki 2 hingga 3 kali lamanya blok, pasien dengan enzim atipikal homozygous memiliki waktu blok yang sangat lama.satu dari gen yang diketahui ( dibukain resisten) memiliki 1/100 dari normal afinitas terhadap suksinil kholin, jenis lain resisten fluoride dan tidak ada aktivitas.
Dibukain, anestesi local, menghambat aktivitas pseudocholinesterase normal 80 %, tetapi menghambat aktivitas enzyme atipikal hanya 20 %. Serum dari individu yang memiliki heteroazigos untuk atipikal enzim dikategotikan oleh inhibisi intermediet 40-60%. Persentasi itu disebut nomor dibukain. Nomer itu proporsional dengan fungsi pseudokolin esterase dan beberapa enzim lainnya. Oleh karena itu, akekuat dari pseudokolinesterase dapat dilihat dari hasil laboratorium kuantitatif unit per liter ( factor minor) dan kualitatif ( factor mayor). Paralysis yang diperpanjang dari suksinil kholin disebabkan oleh pseudokolin esterase yang abnormal ( atipikal kolinesterase) yang harus dilakukan ventilasi mekanik sampai fungsi otot kembali ke normal.

Interaksi Obat
Efek dari pelumpuh otot dapat dapat dimodifikasi dari terapi obat bersama. Suksinil kholin memiliki 2 interaksi yang khusus.

A.    Kolinesterase inhibitor
Walaupun kolinesterase inhibitor menyebabkan kebalikan dari paralysis non depol, mereka memperpanjang depolarisasi blok fase 1 dengan 2 mekanisme : menginhibisi asetilkolinesterase dan juga menurunkan hidrolisis dari suksinilkholin dengan cara menghambat pseudokolinesterase.

B.    relaksan non depolarisasi
Secara umum, dosis kecil dari relaksan non depol menyebabkan depolarisasi blok fase 1. kecuali pancuronium, dimana menginhibisi pseudokolinesterase.
Dosis intubasi dari suksinilkholin menurunkan atrakuriun dan rocuronium kiria-kira 30 menit. Tidak ada laporan tentang obat yang lainnya.

Dosis
Karena onset yang cepat, durasi yang singkat dan harga yang murah, orang banyak yang menggunakan untuk intubasi pada orang dewasa. Dasisnya 1 -1,5 mg/ kg intravena. 0,5 mg masih dapat digunakan jika tidak digunakan nondepol untuk defasikulasi. Dosis kecil ulangan 10 mg atau drip  1 g dalam 500 atau 1000ml dapat digunakan untuk . Methylen biru digunakan untuk memberdakan dengan caira yang lainnya.
Karena suksinilkholin tidak larut dalam lemak, distribusinya terbatas ke ekstaseluler. Anak2 memiliki ruangan ekstraseluler yang lebih besar. Sehingga dosis yang diperlukan untuk anak anak lebih besar. Jika pada naka diberikan suksinil kolin dengan dosis 4-5 mg /kg secara im tidak selalu terjadi paralysis komplit.
Suksnil kholin sebaiknya disimpan didalam lemari es (2-8 C), dan digunakan 14 hari setelah dikeluarkan dari lemari es atau terkena paparan suhu ruangan.

Efek samping dan manifestasi klinis
Suksinil kholin merupakan obat yang relative aman bila kita memahami komplikasi yang mungkin terjadi dan dapat mencegahnya. Karena risiko terjadinya hiperkalemia, rhabdomyolisis dan henti jantung pada anak-anak , jadi suksinil kholin merupakan kontraindikasi dari pemberian rutin pada anak-anak dan remaja. Jika tidak terjadi sulit jalan nafas atau perut yang penuh, klinisi juga menghindari suksinilkholin digunakan untuk orang dewasa. Tetapi masih tetap digunakan karena tidak adanya obat nondepol yang memiliki masa kerja seperti suksinilkolin.

A.    Kardiovaskuler
Tidak hanya menstimulasi nicotinic kolinergik reseptor tapi juga menstimulasi seluruh reseptor asetilkolin.
 Dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan tekanan darah dan denyut nadi. Dosis kecil menurunkan sedangkan dosis besar meningkatkan tekanan darah dan nadi. Dapat terjadi bradikardi pada anak kecil, orang dewasa bradikardi terjadi apabila bolus kedua setelah 3 – 8  menit bolus pertama. IV atropine ( 0,02 mg/kg anak, 0,4 mg dewasa) diberikan untuk  mencegah bradikardi

FASIKULASI
Kontraksi otot yang terlihat, dapat dicegah dengan pemberian yang nondepolarisasi. Pemberian suksinilkolin 1,4 mg/kg. Fasikulasi tidak terlihat pada anak kecil dan orang tua.

HIPERKALEMIA
Setiap pemberian suksinilkolin meningkatkan serum potasium 0,5 mEq/L. Dapat berbahaya pada luka bakar, trauma masif, gangguan neurologik. Dapat menyebabkan henti jantung.

NYERI OTOT
Terutama pada wanita. Pemberian rocuronium 0,06-0,1 mg/kg sebelum pemberian suksinilkolin dilaporkan efektif dalam mencegah fasikulasi dan menurunkan nyeri otot postoperatif. Pemberian NSAID dapat juga mengurangi kejadian dan keparahan dari nyeri otot.

PENINGKATAN TEKANAN INTRAGASTER
Fasikulasi dari dinding perut meningkatkan tekanan didalam gaster dimana terjadi peningkatana tonus spingter esofagus bagian bawah.

PENINGKATAN TEKANAN INTRAOKULER
Depolarisasi otot yang panjang dan kontraksi dari otot extraoculer setelah pemberian suksinilkolin meningkatkan tekanan intraokuler dan dapat menyebabkan cedera pada mata.

KEKAKUAN OTOT MASSETER
Suksinilkolin dapat menyebabkan sulitnya membuka rahang. Dan juga dapat menyebabkan trjadinya malignant hipertemi.

MALIGNANT HYPERTEMI
Merupakan trigger untuk terjadinya malignant hipertemi

KONTRAKSI OTOT
Dapat menyebabkan myoklonus setelah pemberian suksinilkolin

PROLONG PARALISIS
Pasien dengan jumlah pseusocolinesterase yang rendah memiliki durasi yang lebih lama, dimana pasien dengan atipikal pseusocolinesterase juga paralisis akan panjang.

TEKANAN INTRAKRANIAL
Terjadi peningkatan aliran darah ke otak dan tekanan intrakranial. Peningkatan ini dapat diatasi dengan penanganan airway yang baik dan hiperventilasi. Dapat dikurangi dengan pemberian pelemas otot nondepol dan lidokain iv (1,5 – 2,0 mg/kg) 2-3 menit sebelum intubasi.

HISTAMIN RELEASE
Sedikit pelepasan histamin

PELEMAS OTOT NONDEPOLARISASI
Terdapat beberapa macam, secara kimiawi terdiri dari benzylisoquinolines atau steroid.  Steroid dapat menyebabkan vagolitik sedangkan benzylisoquinolines menyebabkan pelepasan histamin.

KENYAMANAN UNTUK INTUBASI
ED 95 adalah dosis efektif pada 95% individu. Walaupun dosis yang lebih besar dapat mempercepat onset, tapi dapat menyebabkan perpanjangan durasi pelemas otot. Semakin besar potensi pelemas otot nondepolarisasi semakin lama onsetnya.
Pemberian 10 – 15 % dosis intubasi 5 menit sebelum dapat memberikan reseptor yang cukup sehingga dapat mempercepat onset intubasi, 60 detik pada penggunaan rocuronium atau 90 detik pelemas otot nondepol yang intermediate acting.  Pemberian dosis awal ini dapat menyebabkan gangguan dari fungsi respirasidan dapat menyebabkan penurunan saturasi oksigen, efek negatif ini lebih sering pada pasien dewasa.
Penting untuk diingat bahwa masing-masing otot memiliki sensitivitas yang berbeda terhadap pelemas otot. Sebagai contoh, otot laring recover lebih cepat dibandingkan otot adduktor policis, yang biasanya dimonitor oleh stimulator saraf.

KECOCOKAN UNTUK INTUBASI
Untuk mencegah fasikulasi, 10 – 15 % dosis pelemas otot nondepol diberikan 5 menit sebelum suksinilkolin. Penggunaan tubokurarin dan rocuronium harus menjadi perhatian; tubekurarin sudah tidak ada lagi di Amerika Serikat. Karena sifat antagonis antara kebanyakan pelemas nondepol dan blok fase 1, dosis suksinil harus dinaikkan menjadi 1,5 mg/kg.

RUMATAN RELAKSASI
Diperlukan untuk memfasilitasi operasi, terutama operasi abdomen, atau memerlukan kontrol ventilasi, monitoring dengan stimulator saraf membantu mencegah berlebih atau kurangnya pelemas otot, adanya sisa pelemas otot pada ruang perawaatan setelah operasi. Dosis rumatan dengan drip iv harus sesuai dengan stimulator saraf atau keadaan klinis. Ketika menggunakan relaksan untuk rumatan, maka kecepatan harus lebih cepat dari rata-rata untuk dapat mengembalikan transmisi neuromuskuler.

POTENSIASI DENGAN ANESTESI INHALASI
Volatile mengurangi kebutuhan relaksan sampai 15 %. Untuk postsinaptik augmentasi tergantung dari anestetik inhalasi ( desfluran>sevofluran>isofluran> enfluran> halotan> N2O) dan kebutuhan relaksan ( pancuronium > vecuronium dan atracurium). Volatil anestesi mempengaruhi afinitas dari pelemas otot nondepol telah diketahui.

POTENSIASI DENGAN PELEMAS OTOT NONDEPOLARISASI LAINNYA
Kombinasi dengan relaksan lainnya ( mivacurium dan pancuronium) memberikan hasil yang lebih baik daripada tambahan pelemas otot. Hal ini dikarenakan adanya kerusakan pada saat augmentasi.

EFEK SAMPING OTONOM
Dosis secara klinis, nondepol dapat dibedakan dari efeknya terhadap nikotinik atau muscarinik kolinergik reseptor. Obat lama (tubokuronium dan metokurine) memblok ganglia otonom, menyebabkan peningkatan kontraktilitas jantung, dan respon dari hipotensi dan stress didalam operasi. Berbeda dengan pacuronium yang menghambat reseptor vagal muskarinik sehingga menyebabkan takikardi. Semua pelemas nondepol yang terbaru, atrakurium,cisatrakurium, mivakurium, doxacurium vecuronium dan pipecuronium memberikan efek otonom yang signifikan pada dosis yang direkomendasikan.

PELEPASAN HISTAMIN
Menyebabkan spasme bronkhus, kulit kemerahan dan hipotensi karena vasodilatasi perifer. Baik atrakurium maupun mivakurium dapat menyebabkan pelepasan histamin, terutama pada dosis yang besar. Penyuntikan yang lambat dan H1 da H2 antihistamin sebelumnya menghilangkan efek ini.

HEPATIC CLEARANCE
Hanya pankuronium dan vecuronium yang metabolisme signifikan di hepar. Vecuronium dn rocuronium tergantum dari ekskresi bilier. Gangguan liver menyebabkan prolong dari pancuronium dan rocuronium sedikit efek pada vekuronium dan tidak berefek pada pipekuronium. Atrakurium cisatracurium dan mivakurium tergantung ddari mekanisme diluar hepar. Penyakit liver yang berat tidak berefek pada atrakurium tapi menurunkan metabolisme mivakurium.

EKSRESI GINJAL
Doxacurium, pancuronium, vecuronium dan pipecuronium diekresi di ginjal, sehingga kerusakan ginjal memperlama kerjanya. Sedangkan atrakurium, cisatrakurium dan mivakurium dan rocuronium tidak tergantung dari fungsi ginjal.

KAREKTERISTIK FARMAKOLOGIK SECARA UMUM
Beberapa hal yang mempengaruhi kerja dari pelemas otot nondepol
A.    TEMPERATUR
Hipotermi memperlambat kerja dengan menurunkan metabolisme ( mivacurium, atrakurium dan cisatrakurium) dan memperlambat pengeluaran ( pancuronium dan vecuronium).

B.    KESEIMBANGAN ASAM BASA
Asidosis respiratorik mempotensiasi blockade dari pelemas otot dan antagonis terhadap reversenya.Efeknya tergantung juga dari pH ekstraseluler, pH intraseluler, konsentrasi elektrolit dan perbedaan struktur antara masing-masing obat.

C.    ABNORMAL ELEKTROLIT
Hypokalemia dan hypokalsemi meningkatkan kerja pelemas nondepol. Hyperkalemia belum diketahui. Hypermagnesia potensiasi blokade non depoldengan kompetisis dengan kalsium pada motor end-plate.

D.    UMUR
Neonatus meningkat sensitivitasnya. Peningkatan sensitivitas ini tidak berhubungan langsung dengan kebutuhan dosisnya. Karena besarnya area extraseluler pada neonatus.

E.    INTERAKSI OBAT
Banyak obat yang mempotensiasi pelemas otot, interaksi pada beberapa tempat : struktur prejunctional, postjunctional reseptor kolinergik, dan membran otot.

F.    PENYAKIT PENYERTA
Gangguan neurologis dan otot mempengaruhi kerja pelemas otot. Gangguan hati dan gangguan ginjal terjadi peningkatan volume distribusi dan penurunan konsentrasi didalam plasma. Sehingga memerlukan dosis awal yang besar tetapi dosis rumatan yang kecil.

G.    KELOMPOK OTOT
Onset masing-masing berbeda tergantung aliran darah, jarak dengan sirkulasi sentral dan perbedaan tipe serabut. Diapragma, rahang, laring dan otot wajah (orbikularis oris) rewspon dan kembali lebih cepat dibandingkan jempol. ED95 untuk otot laring hampir 2 x lipat daripada otot adduktor pollicis. Intubasi yang baik berhubungan dengan hilangnya respon orbicularis oculi respon.
Karena banyak factor yang mempengaruhi lamanya kerja dari pelemas otot, maka tiap individu memberikan respon yang berbeda. Rekomendasi dosis harus dimonitor untuk masing-masing individu. Perbedaan yang besar pada pelemas nondepol terjadi pada praktik klinis.

ATRACURIUM
Struktr fisik
Memiliki quaternary group, struktur benzylisoquinolone mempengaruhi terhadap degradasinya. Obat ini campuran 10 steroisomer.

METABOLISME DAN EKSRESI
Tidak tergantung fungsi ginjal dan hati. Kurang dari 10% dieksresi tidak berubah dengan jalur ginjal dan hepar.

Poses yang mempengaruhi :
A.    ESTER HYDROLISIS
Dikatalisasi oleh nonspesifik esterase, bukan oleh asetilkolinesterase atau pseudokolinesterase.

B.    HOFMANN ELIMINATION
Spontan nonenzim tergantung pH fisiologis dan suhu.

Dosis
0,5 mg/kg iv, 30-60 menit untuk intubasi. Relaksasi intraoperative 0,25 mg/kg initial, laly 0,1 mg/kg setiap 10-20 menit. Infuse 5-10 mcg/kg/menit efektif menggantikan bolus.
Lebih cepat durasinya pada anak dibandingkan dewasa.
Tersedia dengan sediaan cairan 10 mg/cc. disimpan dalam suhu 2-8OC, potensinya hilang 5 -10 % tiap bulan bila disimpan pada suhu ruangan. Digunakan dalam 14 hari bila terpapar suhu ruangan.

EFEK SAMPING dan PERTIMBANGAN KLINIS
Histamine release pada dosis diatas 0,5 mg/kg
A.    Hypotensi dan Takikardi
Tidak memberikan efek terhadap jantung apabila dosis kurang dari 0,5 mg/kg dapat menybabkan hilangnya resistensi vaskuler dan peningkatan cardiac index karena pelepasan histamin. Dicegah dengan pemberian yang pelan-pelan

B.    SPASME BRONKHUS
Dihindarkan pada pasien asma

C.    TOKSISITAS LAUDANOSINE
Laudanosine, tertier amin produk dari hoffman eliminasi dan dihubungkan dengan eksitasi sistem saraf sentral, peningkatan mac dan presipitasi kejang. Terjadi bila diberikan pada dosis besar atau adanya gangguan fungsi hepar. Dimetabolisme di hepar dan dieksresi melalui urin dan empedu.

A.    SUHU dan Sensitivitas terhadap pH
Durasi meningkat pada hipotermi dan pH asidosis.

B.    Inkompatibilitas kimia
Menjadi asam yang bebas bila disatukan dengan obat yang alkali seperti thiopental

F.    REAKSI ALERGI
Jarang terjadi. Mekaisme karena imunogenitas dan acrylate mediated reaksi imun. Berhubungan dengan Ig-E. Reaksi terhadap acrylate terjadi pada saat hemodialisa.

CISATRAKURIUM
Steroisimer atrakurium 4 x lebih poten. Atracurium 15 % cisatrakurium

Metabolisme dan eksresi
Degradasi di plasma tergantung pH fisiologis dan suhu oleh Hofmann Eliminasi. Hasil metabolitnya(monoadequaternary acrylate dan laudanosine) tidak memiliki efek pelmas otot. Metabolisme dan eliminasi tidak tergantung fungsi hati dan ginjal. Usia tidak mempengaruhi kerja.

Dosis
0,1 – 0,15 mg/kg selama 2 menit untuk intubasi. Infus rata-rata 1,0 – 2,0 mcg/kg/menit. Equipoten dengan vecuronium dan lebih poten dari atracurium. Harus disimpan didalam kulkas (2-8OC) dan harus digunakan paling lambat 21 hari setelah terpapar suhu ruangan.

Efek Samping dan pertimbangan klinis
Berbeda dengan atrakurium, tidak ada histamin dalam plasma. Tidak mempengaruhi denyut jantung atau tekanan darah, atau efek otonom, walaupun dosisnya 8 kali ED95.

MIVACURIUM  
STRUKTUR FISIK
Derivat benzylisoquinoline
Dimetabolisme oleh pseudokolinesterase. Dapat terjadi efek yang memanjang pada pasien dengan level pseudokolinesterase yang sedikit. Karena atipikal homozigot tidak dapat memetabolisme mivacurium maka blokade dapat bertahan 3-4 hari. Edrophonium lebih efektif dalam mereverse mivacurium dibandingkan neostigmin. Walaupun mivakurium metabolismenya dan eksresinya tidak tergantung ginjal dan hati tapi pada pasien dengan kelainan hati dan ginjal pada pasien hamil dapat memperlama kerja mivakurium.

Dosis
Dosis intubasi 0,15-0,2 mg/kg. dosis infuse dapat ditingkatkan menjadi 4- 10 mcg/kg/menit. anak- anak memerlukan dosis yang lebih besar dibandingkan dewasa. Mivakuranium memiliki shelf-life 18 bulan bila disimpan pada suhu ruangan.

Efek samping dan pertimbangan klinis
Efek pada jantung dikurangi dengan penyuntikan yang lambat lebih dari 1 menit. Pasien dengan kelainan jantung dpat menurun tensinya bila diberikan dosis lebih besar dari 0,15 mg/kg. onsetnya (2-3 Menit) durasinya (20-30 menit) 2 – 3 kali lebih lama dibandingkan fase 1 pada suksinilkolin.. anak onset dan dutasi lebih cepat dibandingkan dengan dewasa. Cepatnya waktu kerja dapat diperlama dengan diberikan pancuronium sebelumnya.

DOXACURIUM
Struktur Fisik
Merupakan coumpound benzylisoquinoline mirip dengan mivacurium dan atracurium

Metabolisme dan eksresi
Rute eliminasinya dengan eksresi ginjal. Durasi dari doxacurium memanjang dan bervariabel pada pasien penyakit ginjal. Eksresi melalui hepatobiliar tidak terlalu banyak.

Dosis
Dosis intubasi 0,05 mg/kg selama 5 menit. Selama operasi dosis inisial 0,02 mg/kg diikuti 0,005 mg/kg. Dosis sama pada pasien muda dan tua.

Efek Samping dan pertimbangan anestesi
Tidak memiliki efek kardiovaskuler dan histamin release. Karena potensinya yang besar memiliki onset yang lebih lambat dibandingkan nondepol lainnya ( 4 – 6 menit). Durasinya sama dengan pancuronium ( 60 -90 menit).

PANCURONIUM
Struktur fisik
Cincin Steroid dari 2 molekul Ach ( relaksasi  bisquaternary).

Metabolisme dan eksresi
Dimetabolisme oleh hepar. Eksresi terutama pada ginjal 40%, sebagian oleh empedu (10%). Eliminasi pancuronium melambat bila ada gagal  ginjal. Pasien dengan sirosis membutuhkan dosis awal yang besar tapi dosis rumatan yang kecil karena penurunan plasma clearance.

Dosis
0,08 – 0,12 mg/kg pancuronium memberikan relaksasi adekuat untuk intubasi 2 – 3 menit. Selama operasi dosis awal 0,04 mg/kg diikuti setiap 20 – 40 menit dengan 0,01 mg/kg.
Anak-anak membutuhkan dosis lebih besar. Sediaan cairan 1 sampai 2 mg/cc disimpan dalam suhu 2 – 8 0C  dan stabil selama 6 bulan pada suhu ruangan.

Efek samping dan pertimbangan klinis
Hipertensi dan Takikardi
Terjadi karena vagal refleks dan stimulasi simpatis. Perhatian bila memberikan pancuronium pada pasien dengan peningkatan denyut jantung. ( penyakit jantung koroner, stenosis subaortik hipertropic idiopathic)

Aritmia
Peningkatan konduksi atrioventikuler dan pelepasan katekolamin menyebabkan disritmia. Kombinasi pancuronium, trisiclic antidepressant dan halotan dapat menyebabkan aritmogenik.

Reaksi Alergi
Hipersensitif pada bromida dapat menyebabkan reaksi alergi pada pancuronium

PIPECURONIUM
Struktur Fisik
Struktur steroid bisquaternary, mirip pancuronium.

Metabolisme dan eksresi
Terutama pada ginjal 70% dan empedu 20%. Masa kerja memanjang pada pasien dengan gagal ginjal, tapi    tidak pada pasien insufisiensi hati.

Dosis
Lebih poten dibandingkan pancuronium. Dosis intubasi 0,06 – 0,1 mg/kg. relaksasi rumatan berkurang 20% bila digabung dengan pancuronium. Infants memerlukan dosis yang lebih kecil dibandingkan anak kecil dan dewasa.

Efek samping dan pertimbangan klinis
Tidak ada efek kardiovaskuler dan tidak ada pelepasan histamine. Onset dan durasi sama seperti pancuronium

VECURONIUM
Struktur fisik
Pancuronium tanpa quaternary methyl group.

Metabolisme dan eksresi
Tergantung dari eksresi empedu  dan ginjal. Pemberian jangka panjang dapat memperpanjang blokade neuromuskuler. Karena akumulasi metabolit 3-hidroksi, perunbahan klirens obat atau terjadi polineuropati.
Faktor risiko wanita, gagal ginjal, terapi kortikosteroid yang lama dan sepsis.  Efek pelemas otot memanjang pada pasien AIDS . Toleransi dengan pelemas otot memperpanjang penggunaan.

Dosis
Dosis intubasi 0,08 – 0,12 mg/kg. Dosis 0,04 mg/kg diikuti 0,01 mg/kg setiap 15 – 20 menit. Drip 1 – 2 mcg/kg/menit.
Umur tidak mempengaruhi dosis . Dapat memanjang durasi pada pasien post partum. Karena gangguan pada hepatic blood flow.
Sediaan 10 mg serbuk. Dicampur cairan sebelumnya.

Efek samping dan manifestasi klinis
Jantung
Dosis sampai 0.28 mg/kg tidak berefek pada jantung.

Gangguan hati
Tidak terpengaruh pada pasien sirosis kecuali dosis sampai 0,15 mg/kg dapat memperpanjang durasi.

ROCURONIUM
Struktur Fisik
Analog steroid monoquaternary seperti vecuronium, tapi onsetnya lebih cepat.

Metabolisme dan eksresi
Eliminasi terutama oleh hati dan sedikit oleh ginjal. Durasi tidak terpengaruh oleh kelainan ginjal, tapi diperpanjang oleh kelainan hepar berat dan kehamilan.baik untuk infusan jangka panjang (di ICU). Pasien orang tua menunjukan prolong  durasi.

Dosis
Potensi lebih kecil dibandingkan relaksant steroid lainnya. 0,45 – 0,9 mg / kg iv untuk intubasi dan 0,15 mg/kg bolus untuk rumatan. Dosis kecil 0,4 mg/kg dapat pulih 25 menit setelah intubasi. Im ( 1 mg/kg untuk infant ; 2 mg/kg untuk anak kecil) adekuat pita suara dan paralisis diafragma untuk intubasi. Tapi tidak sampai 3 – 6 menit dapat kembali sampai 1 jam. Untuk drip 5 – 12 mcg/kg/menit. Dapat memanjang pada pasien orang tua.

Efek samping dan manifestasi klinis
Onset cepat hampir mendekati suksinilkolin tapi harganya mahal.
Diberikan 20 detik sebelum propofol dan thiopental.
Rocuronium ( 0,1 mg/kg) cepat 90 detik dan efektif untuk prekurasisasi sebelum suksinilkolin. Ada tendensi vagalitik.

RELAKSAN LAINNYA
Pelemas otot terutama dari minat historis yang manapun tidak lagi secara klinis digunakan. Mereka termasuk tubokurarina, metocurine, gallamine, alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium. Tubokurarina, otot yang pertama relaxant menggunakan secara klinis, sering kali menghasilkan tekanan darah rendah dan kontraksi cepat jantung melalui pelepasan; pembebasan histamin; kemampuan nya untuk menghalangi ganglia autonomic berasal dari arti penting yang sekunder. Pelepasan histamin dapat juga menghasilkan atau memperburuk bronkospasme. Tubokurarina bukanlah metabolized dengan mantap dan penghapusan nya terutama berkenaan dengan ginjal dan secondarily biliary. Metocurine, suatu agen yang berhubungan erat,   dari efek samping dari tubokurarina. Itu adalah terutama tergantung di fungsi ginjal untuk penghapusan. Pasien-pasien alergi yodium (misalnya, shellfish alergi-alergi) bisa memperlihatkan hipersensitivitas pada persiapan-persiapan metocurine sebagai mereka juga berisi iodid. Gallamine mempunyai kekayaan vagolytic kuat dan adalah sama sekali tergantung di fungsi ginjal untuk penghapusan. Alcuronium, suatu akting panjang nondepolarizer dengan kekayaan vagolytic yang lembut, adalah juga terutama tergantung di fungsi ginjal untuk penghapusan. Rapacuronium mempunyai suatu serangan yang cepat tindakan, efek samping cardiovasculer minimal, dan suatu durasi kerja yang pendek. Itu menarik mundur oleh pabrikan mengikuti beberapa laporan-laporan dari bronkospasme yang serius, termasuk beberapa kematian-kematian yang tak diterangkan. Pelepasan; pembebasan histamin mungkin telah suatu faktor. Decamethonium adalah satu agen depolarizing yang lebih tua .

BACAAN YANG DIANJURKAN

Berg H, Viby-Morgensen J, Chraemmer Jorgensen B, et al: Residual neuromuscular block is a risk factor for postoperative pulmonary complications. A prospective, randomized, and blinded study of postoperative pulmonary complications after atracurium, vecuronium, and pancuronium. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1095. [PMID: 9366929] 
Caldwell JE: The problem with long-acting muscle relaxants? They cost more! [Editorial] Anesth Analg 1997;85:473. [PMID: 9296396] 
Donati F: The right dose of succinylcholine. Anesthesiology 2003;99:1037. [PMID: 14576532] 
Feldman S: Neuromuscular Blockade. Butterworth-Heinemann, 1996. Excellent chapters on neuromuscular transmission, acetylcholine pharmacology, and mechanisms of muscle relaxant actions. 
Haywood PT, Divekar N, Karalliedde LD: Concurrent medication and the neuromuscular junction. Eur J Anaesthesiol 1999;16:77. [PMID: 10101623] 
Kopman AF, Yee PS, and Neuman GG: Relationship of train-of-four fade to clinical signs and symptoms of residual paralysis in awake volunteers. Anesthesiology 1997;86:765. [PMID: 9105219] 
Kopman AF, Klewicka MM, Koman DJ: Molar potency is predictive of the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short, and ultrashort duration. Anesthesiology 1999;90:425. [PMID: 9952148] 
Lee C: Structure, conformation, and action of neuromuscular blocking drugs. Br J Anaesth 2001;87:755. [PMID: 11878528] 
Moore EW, Hunter JM: The new neuromuscular blocking agents: Do they offer any advantages? Br J Anaesth 2001;87:912. [PMID: 11878696] 
Naguib M, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR: Advances in the neurobiology of the neuromuscular junction. Anesthesiology 2002;96:202. [PMID: 11753022] 
Naguib M, Samarkandi A, Riad W, Alharby SW: Optimal dose of succinylcholine revisited. Anesthesiology 2003;99:1045. [PMID: 14576536] 
Schow AJ, Libarsky DA, Olson RP: Can succinylcholine be used safely in hyperkalemic patients? Anesth Analg 2002;95:119. [PMID: 12088954]

0 comments: